• Dialogue entre Lymphocytes B et Macrophages dans la Fibrose Cutanée

La fibrose cutanée est une manifestation pathologique de nombreuses maladies dermatologiques inflammatoires chroniques et pathologies liées à l’âge. Au cœur du processus pathogénique, des fibroblastes activés produisent un excès de collagène qui s’accumule dans la peau, entrainant sa rigidification. En l’absence de traitements curatifs, la fibrose cutanée demeure un défi clinique majeur, altérant fortement la qualité de vie des personnes atteintes. Le processus fibrotique est notamment favorisé par l’action de macrophages du derme qui sécrètent des cytokines pro-inflammatoires et pro-fibrotiques, entrainant le recrutement local d’un infiltrat immunitaire (monocytes, neutrophiles, lymphocytes T et B). Des données croissantes montrent que les lymphocytes B contribuent eux aussi à la fibrose, notamment par la production locale de cytokines pro-inflammatoires pouvant impacter, directement ou indirectement, l’activation pathologique des macrophages et des fibroblastes. Le succès partiel des thérapies de déplétion des lymphocytes B dans les cas sévères de fibroses cutanées et pulmonaires renforce cette idée. Cependant, les bases cellulaires et moléculaires du dialogue entre lymphocytes B, macrophages et fibroblastes au cours de la fibrose cutanée restent mal comprises, ce qui représente un obstacle au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Dans ce contexte, l’objectif principal de notre équipe est de décrypter les interactions cellulaires et moléculaires entre lymphocytes B, macrophages et fibroblastes à l’échelle du tissu au cours de l’installation de la fibrose cutanée, afin d’ouvrir la voie au développement de thérapies innovantes ciblant ce dialogue, permettant ainsi d’atténuer l’inflammation cutanée et le développement des lésions fibrotiques.

• Profils Immuno-Inflammatoires des Dermatoses Bulleuses Auto-Immunes jonctionnelles (Dorian OBINO et Chloé Grolleau)

Les Dermatoses Bulleuses Auto-Immunes (DBAI) jonctionnelles forment un groupe hétérogène de maladies auto-immunes rares touchant la peau et/ou les muqueuses, incluant la Pemphigoïde Bulleuse, la Pemphigoïde des muqueuses, et l’Épidermolyse Bulleuse Acquise. Elles se caractérisent par la présence d’auto-anticorps pathogènes (anti-BP180/BP230/ColVII), dirigés contre la jonction dermo-épidermique, provoquant une séparation de l’épiderme et la formation de bulles et plaies cutanées.

Si le rôle pathogène des auto-anticorps est bien établi, les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l’inflammation chronique et des lésions tissulaires demeurent mal compris. Outre les corticoïdes topiques, les options thérapeutiques actuelles –ciblant les lymphocytes B (Rituximab), la voie Th2 (Dupilumab) ou les IgE (Omalizumab)– montrent une efficacité variable, souvent limitée par des effets indésirables, une tolérance réduite et des rechutes après arrêt. Cette hétérogénéité thérapeutique suggère la coexistence de mécanismes pathogéniques distincts entre patients et/ou sous-types de DBAI jonctionnelles. Une meilleure compréhension des interactions entre cellules immunitaires (dont les cellules productrices d’auto-anticorps), épithéliales et stromales à l’échelle tissulaire apparaît essentielle pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques plus sûres et durables.

L’objectif de notre travail est de caractériser le paysage immuno-inflammatoire et les réseaux de communication intercellulaire des sous-types de DBAI jonctionnelles, en analysant des biopsies de peau de patients aux échelles moléculaires, cellulaires et spatiales, dans le but d’identifier les mécanismes sous-tendant l’émergence de lymphocytes B auto-réactifs, pouvant à terme être sélectivement ciblés à des fins thérapeutiques.

• Origine et Diversité des sous-populations de Lymphocytes B cutanés

Le rôle des lymphocytes B cutanés a longtemps été limité à la production d’anticorps ou d’auto-anticorps, en grande partie en raison de leur faible abondance dans la peau à l’état homéostatique. Pourtant, un nombre croissant de données indique que ces lymphocytes B, présents dans des organes non lymphoïdes comme la peau, participent activement à la régulation de l’équilibre inflammatoire local, même si les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents restent encore à élucider.

Dans ce contexte, les résultats préliminaires de l’équipe mettent en évidence la présence de différentes sous-populations de lymphocytes B dans la peau de souris et humaine saines, incluant à la fois des lymphocytes B conventionnels (B2) et des lymphocytes B de type inné (B1a/b). La coexistence de ces populations dans la peau soulève des questions quant aux mécanismes spatio-temporels régissant leur recrutement local ainsi que sur leur contribution respective au maintien ou à la restauration de l’homéostasie cutanée.

Pour répondre à ces interrogations, le travail de l’équipe vise à définir les mécanismes cellulaires et moléculaires contrôlant l’émergence des lymphocytes B1 et leur adressage vers la peau au cours du développement, en combinant notamment des approches de traçage du devenir cellulaire (fate-mapping / lineage-tracing) avec des modulations fonctionnelles in vivo. Par ailleurs, nous explorons la contribution fonctionnelle respective des lymphocytes B2 et B1a/b dans le maintien de l’homéostasie cutanée, en utilisant des modèles murins transgéniques dépourvus de certaines sous-populations de lymphocytes B, ainsi que dans le contexte du vieillissement.